NANOCARREADOR

  



Pesquisadores da FFCLRP-USP e do IPT inovam ao desenvolver
 nanocarreador capaz de levar drogas solúveis em água
 pelo organismo  até o local em que devem agir 

Uma nova geração de sistemas nanométricos capazes de levar medicamentos até o local do organismo no qual devem agir foi desenvolvida em um trabalho conjunto feito entre pesquisadores da Universidade de São Paulo (FFCLRP-USP) e do Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT).

O trabalho gerou um depósito de patente feito com apoio do Programa de Apoio à Propriedade Intelectual da FAPESP e foi apresentado na 2nd Conference Innovation in Drug Delivery, em Aix-en-Provence, na França, na semana passada.

“Trata-se de um nanocarreador capaz de levar drogas hidrofílicas (solúveis em água), o que é inédito”, disse o professor Antonio Cláudio Tedesco, do Departamento de Química da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP) da USP, à Agência FAPESP.

Ele conta que os nanocarreadores já desenvolvidos só obtiveram sucesso ao transportar substâncias hidrofóbicas, as quais não se dissolvem na água, o que limitava o campo de aplicação.

Tedesco é coordenador de um Projeto Temático FAPESP voltado ao desenvolvimento de nanocarreadores de fármacos aplicados à saúde (câncer, doenças degenerativas do sistema nervoso central, entre outros). O produto desenvolvido em parceria com o IPT surgiu do projeto de doutorado em desenvolvimento da bioquímica-farmacêutica Natália Neto Pereira Cerize, orientanda de Tedesco.

Natália tinha Bolsa de Doutorado Direto da FAPESP até o início de 2010, quando passou em um concurso para pesquisadora do Laboratório de Processos Químicos e Tecnologia de Partículas (LPP) do IPT. A pesquisa desenvolvida desde o início na USP em parceria com o instituto contou sempre com a coorientação da pesquisadora Maria Inês Ré, do LPP.

“Tivemos a preocupação de utilizar substâncias biocompatíveis, de modo que não apresentem problemas em uma futura aplicação em humanos”, afirmou Natália.

Ela também salientou a versatilidade do produto, que poderá ser empregado em diferentes partes do organismo, como pele e mucosas. “Por esse motivo, patenteamos o processo de fabricação do nanocarreador e não de um medicamento ou de uma aplicação específica”, explicou.

Diferentemente dos medicamentos convencionais, que precisam ser administrados em doses maiores a fim de que uma parte deles chegue ao local desejado, os nanocarreadores podem levar quantidades bem menores do princípio ativo.

Além de gerar economia de fármacos, essa característica reduz os efeitos colaterais causados pelas drogas. Isso ocorre porque as nanopartículas são projetadas para apresentar seletividade para um determinado alvo biológico.

Outra vantagem é que as partículas nanométricas executam uma liberação controlada do medicamento. Essa ação evita os picos de dosagem que ocorrem com os remédios convencionais. Ao serem liberados continuamente, os princípios ativos mantêm níveis constantes no organismo.

Escala industrial

O novo nanocarreador começou a ser aplicado em testes laboratoriais no tratamento de câncer de pele. A ideia é que uma solução tópica aplicada sobre a pele atinja as células tumorais. O estímulo para a ação do medicamento é dado pela exposição à luz, na chamada terapia fotodinâmica.

Ao serem expostas à luz, as substâncias utilizadas no medicamento dão início a um processo complexo que resulta na liberação de radicais livres, que funcionariam como disparadores da apoptose (morte celular programada) das células doentes.

“A célula neoplásica não dispara a apoptose. É como se ela se esquecesse de morrer e assim se reproduz indefinidamente. Ao receber um choque de radicais livres disparados por um flash de luz, a célula reativa o sistema de apoptose”, explicou Tedesco.

Natália ressalta que outra preocupação da equipe foi produzir um nanocarreador que pudesse ser fabricado em larga escala e com os equipamentos já existentes na indústria farmacêutica. “Há muita pesquisa que gera produtos eficazes, mas que são comercialmente inviáveis, pois apresentam incompatibilidade com a tecnologia farmacêutica atual”, pontuou.

No entanto, apesar de apresentar grande potencial, a tecnologia patenteada ainda terá de percorrer um longo caminho antes de ser disponibilizada nas farmácias, ressaltam os pesquisadores.

O grupo acaba de iniciar a etapa laboratorial dos testes e ainda virão as fases in vitro, in vivo em animais e, finalmente, testes clínicos, com muitos ativos de interesse.

“Trata-se de um produto inovador e promissor, com perspectivas de aplicação, mas que ainda precisa de muitos estudos para que seja disponibilizado no mercado”, disse Natália.

(Fonte: Fabio Reynol - FAPESP)

SEMENTE DE LINHAÇA e AZEITE DE OLIVA CONTRA A OBESIDADE

HIPOTÁLAMO

Pesquisa realizada na Unicamp revelou que os ácidos graxos insaturados ômega-3 e ômega-9 não apenas interrompem, mas também revertem o processo inflamatório causado por dietas ricas em gorduras saturadas numa região do cérebro chamada hipotálamo.

O hipotálamo é responsável pelo controle da fome e do gasto energético. O processo inflamatório ocasiona a perda deste controle neural e abre espaço para o desenvolvimento da obesidade.

Os ácidos graxos insaturados ômega-3 e ômega-9 estão presentes, respectivamente, na semente de linhaça e no azeite de oliva.

O estudo revelou ainda, em descrição inédita na literatura, que o ômega-9, ao contrário do que se sabia até o momento, é mais potente em reverter essas condições do que o ômega-3, reconhecido como um clássico anti-inflamatório.

A pesquisa, que acaba de ganhar o primeiro lugar no Prêmio Henri Nestlé, certame nacional de grande impacto na área da nutrição, foi realizada por Dennys Esper Cintra, da Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA) da Unicamp em Limeira, e por Lício Velloso, da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp.

Gorduras saturadas

Estudos recentes mostram que dietas ricas em gorduras saturadas - como as presentes nas carnes bovina e suína, e em seus derivados como leite, queijos e manteiga - lesionam o hipotálamo ao darem início a um tipo de inflamação local que acaba influenciando em seu funcionamento.

Esse processo inflamatório, quando prolongado, pode causar a morte de neurônios e, consequentemente, a perda deste controle neural. Uma vez inflamado, o hipotálamo perde parte de suas funções, ao ter reduzida a sua capacidade de "percepção" entre o momento de sinalizar para o organismo a estocagem ou a queima de energia.

Pesquisas anteriores do grupo haviam revelado que tal inflamação é desencadeada por um receptor do sistema imune denominado Toll-Like Receptor 4 (TLR4). Este receptor é capaz de reconhecer uma substância presente na parede celular de bactérias, e, quando ativado, produz citocinas que causam inflamação.

Demonstrou-se que essa substância presente na parede de bactérias também está presente nos alimentos ricos em gorduras saturadas. Quando consumidas em larga escala, como é o caso das dietas ocidentais, essas grandes quantidades de gordura são capazes de sensibilizar esses receptores, estimulando uma infecção.

"Isso ocorre por todo o organismo, mas quando essas gorduras encontram esses receptores no hipotálamo, o estrago pode ser maior, pois é ali que se encontra a caixa-preta do nosso balanço energético" diz o pesquisador. Logo, algumas pessoas, quando expostas a dietas hipercalóricas, perdem gradativamente o controle da fome e passam a consumir mais calorias do que gastam, tornando-se obesas com o decorrer do tempo.

Ômega-3 e ômega-9

Os ensaios nutrigenômicos realizados por Cintra em modelos experimentais compararam a ação dos ácidos graxos insaturados ômega-3 e ômega-9 no hipotálamo de camundongos obesos e diabéticos e demonstrou que essas substâncias são capazes não apenas de atenuar a inflamação e restabelecer o processo de sinalização celular que controla o apetite como também de interromper os sinais de morte celular que vinham se instaurando.

Durante o tratamento com os ômegas, a sinalização da insulina e leptina (hormônios que indicam ao cérebro que há a presença de nutrientes e que está na hora de parar de comer) perdida em animais obesos e diabéticos foi restabelecida. Houve restauração de todo o perfil metabólico dos animais, culminando em perda de peso.

A pesquisa mostrou, no entanto, que para que os resultados sejam efetivamente alcançados é preciso uma ingestão contínua desses nutrientes, somada à descontinuidade da ingestão elevada de alimentos ricos em gordura saturada, ou seja, é preciso que haja uma reeducação alimentar, pois, uma vez interrompido o tratamento, os neurônios voltam a sofrer o processo de apoptose (morte celular).

Hipotálamo

No estudo, inicialmente, induziu-se a obesidade e diabetes nos animais, por meio da ingestão de uma dieta altamente calórica, rica em gorduras saturadas, bastante semelhante à consumida atualmente por populações ocidentais.

Numa segunda etapa, quando do início do tratamento, os animais foram distribuídos em grupos que receberam dietas acrescidas de ômega-3 ou ômega-9, em concentrações crescentes.

É sabido que a simples redução no consumo de gorduras saturadas já é o suficiente para a melhora no perfil metabólico em diversas espécies, inclusive em humanos.

Contudo, quando tais ácidos são ainda agregados à alimentação, os processos negativos gerados no hipotálamo pelo consumo crônico da gordura saturada melhoraram de forma exuberante. Houve recuperação do comportamento alimentar adequado, devido principalmente ao aumento na expressão de proteínas anti-inflamatórias e antiapoptóticas, além da redução significativa na expressão de marcadores pró-inflamatórios e pró-apoptóticos no hipotálamo dos camundongos.

Para confirmar a ação específica dos ácidos graxos ômega-3 e 9, os pesquisadores infundiram as substâncias diretamente no hipotálamo de animais obesos, e observaram redução imediata no consumo de alimentos. Após uma semana de infusão direta no hipotálamo, os animais já tinham perdido mais de 10% do seu peso corporal.

Gasto energético

Somado a estes fatores, ambos os experimentos demonstraram que a perda de peso não se deveu apenas à recuperação do controle nervoso da fome, mas também porque tais substâncias aumentaram o gasto energético dos animais.

Quando infundido diretamente no hipotálamo, ou mesmo quando consumidos por via oral, ambos, ômega 3 e 9, aumentam no tecido adiposo marrom a expressão de uma proteína chamada UCP-1, que é responsável pelo aumento do gasto energético. Com isso, a atividade das proteínas da via da insulina e da leptina foi restaurada. Os animais se tornaram muito mais tolerantes à glicose e também mais sensíveis às ações da insulina, antes prejudicada pela obesidade.

Outro fato surpreendente foi demonstrado nesse estudo. "Como dito anteriormente, os ômegas foram suplementados nas dietas em várias concentrações. A resposta mais interessante se demonstrou nos grupos que receberam as menores concentrações na dieta, tanto de ômega-3 quanto de ômega-9. Embora os animais diabéticos não tenham deixado de ser diabéticos, a glicemia foi reduzida de forma expressiva e se tornou controlável através apenas da alimentação nesses grupos", revelou Cintra.

O impacto da substituição dos ácidos graxos na variação do peso corporal foi dependente da composição, mas não do tipo de ácido graxo. "Observamos que quando os animais consumiam esses ácidos graxos, ou quando aplicávamos diretamente no hipotálamo, a inflamação era finalizada. Os sinais de insulina e leptina enviados pela periferia chegavam até o hipotálamo e cumpriam a obrigação deles informando ao organismo que já havia nutrientes em quantidade suficientes, e que a fome deveria desaparecer", explicou Cintra.

As concentrações testadas nas dietas correspondentes aos melhores resultados são quantidades passíveis de consumo no dia a dia, por meio de um acréscimo natural desses alimentos em nossas refeições diárias, sem a necessidade de suplementos alimentares. Alimentos como semente de linhaça marrom, óleo de soja, sardinha e canola apresentam custos razoáveis e também excelentes fontes de ômega-3. Da mesma forma, o azeite de oliva, óleo de soja, abacate e amendoim são fontes saudáveis de ômega-9.

Criação de novos neurônios

Além de mostrar que os ácidos graxos ômega-3 e ômega-9 são capazes de interromper os sinais de morte celular, inibir a inflamação e restabelecer a sinalização celular das vias da leptina e da insulina, o trabalho trouxe evidências de que esses ácidos podem desencadear também um estímulo à gênese de novos neurônios, num processo chamado de neurogênese.

A próxima empreitada será investigar a possibilidade dessa síntese de novos neurônios, e verificar se tais ácidos graxos possuem a capacidade de exercer plasticidade sobre os neurônios afetados de indivíduos obesos, revertendo assim o processo de morte instaurado pelos ácidos graxos saturados.

"Precisamos descobrir se essa plasticidade ocorre no local onde os neurônios foram mortos pelo excesso de gordura saturada. Ainda não sabemos até que ponto, e nem por que razão, mas o ômega-3 é capaz de estimular a multiplicação de neurônios.

O estudo indicou que o ômega-3 pode ter sido o responsável pela regeneração daqueles neurônios que já haviam morrido naquela região do hipotálamo. O próximo passo será descobrir se o ômega-3 é mesmo capaz de restabelecer os neurônios controladores da fome, e assim devolver ao indivíduo a capacidade perdida de controlar sua fome após ele ter-se tornado obeso", concluiu Cintra.

Morte dos neurônios

Isto torna o assunto em questão ainda mais delicado: como a morte dos neurônios pode ser irreversível - os estudos na área ainda são muito incipientes - a possibilidade de o vício ou a compulsão por comidas gordurosas e altamente calóricas acontecer pode ser ainda mais grave.

De acordo com Cintra, é preciso que cada vez mais políticas públicas de prevenção à obesidade sejam implantadas, e que haja todo um esforço de reeducação alimentar entre a população, desde a infância.

"Uma vez que a pessoa se torna obesa, fica difícil reverter o processo de obesidade, ou, ao menos, de devolvê-la o controle da fome. Mesmo com o enorme avanço da ciência, esta ainda se encontra de mãos atadas em relação à obesidade. Ainda não temos nenhuma saída satisfatória para a doença, por isso é tão importante a prevenção. O indivíduo não pode se tornar obeso, porque a partir desse momento ele pode estar entrando em um caminho sem volta", afirma Cintra.

Por esta razão, a melhor saída continua sendo, de acordo com cientistas e especialistas, investir em programas de conscientização, reeducação alimentar, e de estímulos às práticas de atividades físicas, para assim, tentar evitar que a obesidade atinja um patamar irreversível.

(Fonte: Cristiane Paião - Jornal da Unicamp/diariodasaude.com.br)

DIABETES e HIPOTÁLAMO

Uma relação pouco cogitada há 15 anos ganha cada vez mais força no estudo das causas da obesidade: a inflamação do hipotálamo - uma estrutura com 1,5 cm³ que compõe o cérebro e é responsável pela regulação da fome e do gasto de energia - pode ser causada pela ingestão de gorduras saturadas e não somente pelo hábito de comer muito.

Como se não fosse suficiente, a alteração do órgão, apontada como uma das principais causas para a obesidade, também pode levar à alteração da função do pâncreas, local responsável pela produção de insulina. A substância transporta a glicose presente no sangue para dentro das células, permitindo a produção de energia, vital para o corpo sobreviver.

O pesquisador Lício Velloso, do departamento de Clínica Médica da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), estuda há dez anos a ligação entre a comida ingerida pelas pessoas com o ganho de peso e testou ratos em laboratórios para notar qual o efeito da mudança no hipotálamo para a regulação do peso.

As descobertas vão desde a identificação do órgão como responsável direto pelo ganho de peso até a ligação da inflamação com a falência das células pancreáticas em garantir ao corpo a insulina. O final da história é o aparecimento de diabetes tipo 2.

Inflamações no corpo são sempre indícios da possibilidade de apoptose, uma espécie de morte programada das células no corpo, segundo Lício. Durante o trabalho com camundongos swiss, com maior tendência a engordar, e wistar, menos propensos à doença, o pesquisador e sua equipe notaram que ocorre maior taxa de morte celular de neurônios inibidores no primeiro grupo. “A diferença foi de 6% a 7% entre os dois tipos de roedores”, afirma Velloso.

O efeito vem da inflamação do hipotálamo, causada pela presença de longas cadeias de ácidos graxos saturados, com mais de 14 átomos de carbono. O sistema imunológico do cérebro é ativado na presença dessas substâncias por serem parecidas com as encontradas em bactérias.

“O organismo é levado a pensar que há uma ameaça e então uma inflamação do órgão acontece”, explica o especialista. “Com a produção de citocinas para defesa do corpo, a função de um neurotransmissor do hipotálamo é afetada.”

Velloso faz referência ao alfa-MSH, estrutura responsável por mandar sinais para inibir a fome e acelerar as atividades de gasto de energia. Localizado na região do núcleo arqueado do hipotálamo, o neurotransmissor responde à presença de insulina e leptina, ordenando o organismo a cessar a vontade de comer.

Mas a presença de processos inflamatórios faz com que o alfa-MSH desenvolva resistência às substâncias que alertam sobre as condições de reserva de energia disponíveis no organismo. “Com citocinas como a tumor necrosis factor (TNF), a vida dos neurônios é atrapalhada”, afirma Velloso.

A falência das células-beta das ilhotas de Langerhans, localizadas no pâncreas, levam ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, junto com a resistência do corpo à insulina. A causa para a exaustão das estruturas responsáveis pela secreção de substância também está ligada à inflamação do hipotálamo.

É a união de dois problemas: o hipotálamo não controla mais a fome e a pessoa fica obesa e, por outro lado, ainda atrapalha a função do pâncreas para secreção da insulina”, explica o pesquisador da Unicamp. Sem a secreção, a glicose presente no sangue não consegue entrar nas células para produção de energia na forma de ATP.

Enquanto remédios para diminuir ou eliminar a condição adversa no hipotálamo não surgem, Velloso acredita que a solução possa estar na mudança de práticas por parte dos fabricantes de comida. “Políticas de nutrição do governo precisam estimular a indústria alimentícia a substituir, nos alimentos industrializados, gorduras saturadas por insaturadas”, diz o especialista. “É o caso da troca do que faz mal ao corpo por ômega 3 e 9, por exemplo.”

Segundo Velloso, mesmo uma mulher com 1,70 metro e 65 quilos, ao ganhar 4 quilos, pode quase dobrar as chances de desenvolver diabetes tipo 2. O padrão também serve para os homens, ainda que de forma mais discreta.

“Há apenas 20 anos a OMS passou a encarar a obesidade como doença. Os passos são lentos, mas agora, pelo menos, nós sabemos que a causa está no hipotálamo”, diz Velloso. 

“A prática clínica ensina que recomendar dietas a obesos, pura e simplesmente, não adianta. É preciso mudar o padrão dos nossos alimentos.” (Fonte: Mário Barra-Site G1/SIS.SAÚDE)

MEMÓRIA MUSCULAR

Uma boa notícia para quem já suou para ganhar músculos e depois abandonou a atividade: um estudo em camundongos mostra que o corpo lembra desse período de exercícios intensos. Isso facilita a recuperação da forma física no futuro. A origem dessa "memória muscular" está nos miócitos - células longas, contráteis e salpicadas de núcleos, que formam os músculos.

Após intensa atividade física, novos núcleos são adicionados às fibras musculares existentes. Esses núcleos estimulam a produção de proteínas, o que aumenta o volume do músculo.

Músculos, porém, atrofiam após um período de desuso. O que se pensava é que a perda de massa muscular estava ligada à queda no número de núcleos em miócitos ou à morte dessas células. Mas cientistas da Universidade de Oslo, na Noruega, descobriram que a quantidade de núcleos permanece praticamente inalterada após um longo período de desuso. A massa muscular é reduzida por alterações no volume do miócito, não por apoptose (morte celular).

A recuperação dessa massa é mais rápida em quem apresenta um histórico de atividade muscular intensa, pois o lento processo de incorporação de núcleos ao miócito pode ser dispensado.

Para chegar aos resultados, a equipe de Oslo, liderada por Jo Bruusgaard, observou o número de núcleos em um músculo da pata de camundongo usando certos indicadores específicos.

A sobrecarga muscular foi obtida rompendo-se parcialmente um músculo dos dedos do animal que auxilia outro músculo maior.

Sem o músculo auxiliar, o maior precisava de mais energia para realizar os mesmos movimentos. Entre 6 e 10 dias após a operação, o número de núcleos de miócitos cresceu nesse músculo.

O aumento no número de núcleos precedeu em quase três dias o aumento no volume do músculo, sugerindo uma relação causal.

A atrofia muscular, por outro lado, foi simulada pelo rompimento da ligação de um nervo que estimulava o músculo da pata. O volume muscular caiu durante 14 dias após a cirurgia.

Os autores do estudo, publicado na revista "PNAS", sugerem que a prática de exercícios seja feita na juventude, pois o processo de adição de núcleos aos miócitos é mais lento em idosos.

(Fonte: Luciano G.Buratto/ http://www.educacaofisica.com.br/)