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| Terrance Snutch, da Universidade da Colúmbia Britânica (Canadá) | . |
Desenvolver um analgésico que seja efetivo como a morfina, mas que não provoque sedação nem efeitos colaterais, podendo ser aplicável até mesmo para dores crônicas por longos períodos de tempo. Esse é o objetivo central das pesquisas de Terrance Snutch, professor do Centro de Pesquisas do Cérebro da Universidade de British Columbia (Canadá).
Os alvos terapêuticos escolhidos por Snutch para essa tarefa são os canais de cálcio – “túneis” formados por proteínas nas membranas das células, que permitem o trânsito de íons de cálcio.
Há alguns anos, os cientistas descobriram que esses canais estão ligados às vias de sinalização da dor. A estratégia consiste em bloqueá-los, impedindo que o sinal da dor chegue ao cérebro. A nova droga bloqueadora de canais de cálcio deverá ser efetiva até em dores neuropáticas crônicas – as “dores-fantasma” que podem ser sentidas mesmo em membros amputados.
Especialista em neurobiologia molecular, Snutch estuda o tema há anos e foi o primeiro a descrever a base molecular para os canais de cálcio nos sistemas nervoso, endócrino e cardiovascular. Possui diversas patentes relacionadas a intervenções nos canais de cálcio.
Até agora, nenhuma droga tem os canais de cálcio como alvos diretos. Mas o laboratório de Snutch pretende mudar isso em breve. Depois de clonar pela primeira vez os genes que codificam os canais de cálcio de tipo N, em 1992, o cientista montou uma empresa spin off, em 1998, e conseguiu levantar recursos para os primeiros testes clínicos, a partir de 2004, com uma droga bloqueadora de canais de cálcio.
O pesquisador participou, na semana passada, em São Paulo, da 2nd São Paulo School of Translational Science – Molecular Medicine (2ª Escola São Paulo de Ciência Translacional – Medicina molecular), realizada pelo Hospital A.C. Camargo. O curso integra a modalidade Escola São Paulo de Ciência Avançada (ESPCA) da FAPESP. Leia a seguir trechos da entrevista concedida por Snutch à Agência FAPESP.
Agência FAPESP – Quais são os principais problemas com as drogas para dor atualmente disponíveis no mercado?
Terrance Snutch – Elas não funcionam bem o bastante para as dores crônicas neuropáticas. Esse tipo de dor é o principal problema. Drogas como a pregabalina e a gabapentina são amplamente usadas, mas só funcionam para cerca de 40% dos pacientes. Para os outros, não fazem o efeito desejado.
Agência FAPESP – Quais são os principais problemas com as drogas para dor atualmente disponíveis no mercado?
Terrance Snutch – Elas não funcionam bem o bastante para as dores crônicas neuropáticas. Esse tipo de dor é o principal problema. Drogas como a pregabalina e a gabapentina são amplamente usadas, mas só funcionam para cerca de 40% dos pacientes. Para os outros, não fazem o efeito desejado.
Agência FAPESP – O que caracteriza a dor neuropática crônica?
Snutch – A dor neuropática crônica é definida como uma dor para a qual não há ferimento definido. É proveniente de algum problema no próprio sistema nervoso.
Snutch – A dor neuropática crônica é definida como uma dor para a qual não há ferimento definido. É proveniente de algum problema no próprio sistema nervoso.
Agência FAPESP – Esse tipo de dor tem origem no próprio cérebro?
Snutch – No cérebro ou nos nervos que não são acionados corretamente e disparam quando não deveriam. O fato é que não é causada por um ferimento. Ela existe porque algo está errado no sistema nervoso e desencadeia a sinalização de dor. Por definição, é uma dor para a qual não há ferimento definido e que, mesmo assim, dura seis meses ou mais. Isso a torna bem diferente da dor aguda, que tem origem determinada e dura menos.
Snutch – No cérebro ou nos nervos que não são acionados corretamente e disparam quando não deveriam. O fato é que não é causada por um ferimento. Ela existe porque algo está errado no sistema nervoso e desencadeia a sinalização de dor. Por definição, é uma dor para a qual não há ferimento definido e que, mesmo assim, dura seis meses ou mais. Isso a torna bem diferente da dor aguda, que tem origem determinada e dura menos.
Agência FAPESP – Não existem drogas eficientes para esse tipo de dor?
Snutch – Temos drogas muito pouco efetivas. Para dores agudas muito fortes – quando se tem um osso quebrado, ou uma situação após uma cirurgia, por exemplo – temos drogas como a morfina ou a hidromorfona, que são opioides muito fortes. Mas não se pode tomar esses opioides para dores de longo prazo.
Snutch – Temos drogas muito pouco efetivas. Para dores agudas muito fortes – quando se tem um osso quebrado, ou uma situação após uma cirurgia, por exemplo – temos drogas como a morfina ou a hidromorfona, que são opioides muito fortes. Mas não se pode tomar esses opioides para dores de longo prazo.
Agência FAPESP – Por quê? Eles podem viciar?
Snutch – Eles causam diferentes problemas, além de viciar propriamente. Especialmente pelo fato de que a dose precisa ser cada vez maior, pois a mesma dose se torna cada vez menos efetiva. Ao aumentar a dose, aumentam também os efeitos colaterais. Os opioides causam depressão respiratória. Isto é, eles afetam a parte do cérebro que controla a respiração e, se a dose for muito alta, você pode parar de respirar. Causam também constipação muito severa. A combinação do efeito das altas doses – causadas pela resposta tolerante – e dos efeitos colaterais impede que as pessoas tolerem por muito tempo.
Snutch – Eles causam diferentes problemas, além de viciar propriamente. Especialmente pelo fato de que a dose precisa ser cada vez maior, pois a mesma dose se torna cada vez menos efetiva. Ao aumentar a dose, aumentam também os efeitos colaterais. Os opioides causam depressão respiratória. Isto é, eles afetam a parte do cérebro que controla a respiração e, se a dose for muito alta, você pode parar de respirar. Causam também constipação muito severa. A combinação do efeito das altas doses – causadas pela resposta tolerante – e dos efeitos colaterais impede que as pessoas tolerem por muito tempo.
Agência FAPESP – E quanto às outras drogas que o senhor mencionou?
Snutch – As outras disponíveis, como pregabalina e gabapentina, só funcionam parcialmente. Ambas têm eficiência estimada em cerca de 40% dos casos de pacientes de dor neuropática crônica. Os outros não têm um alívio da dor. Por isso, há necessidade de novas drogas trabalhando com novos mecanismos.
Snutch – As outras disponíveis, como pregabalina e gabapentina, só funcionam parcialmente. Ambas têm eficiência estimada em cerca de 40% dos casos de pacientes de dor neuropática crônica. Os outros não têm um alívio da dor. Por isso, há necessidade de novas drogas trabalhando com novos mecanismos.
Agência FAPESP – Então vocês começaram a trabalhar com as alternativas baseadas nos canais de cálcio. Quando foi descoberto que eles estão envolvidos em vias de sinalização da dor?
Snutch – Sim. A sinalização da dor é altamente dependente dos processos relacionados aos canais de cálcio. Primeiro começamos a trabalhar com um canal específico: o canal de cálcio tipo N.
Snutch – Sim. A sinalização da dor é altamente dependente dos processos relacionados aos canais de cálcio. Primeiro começamos a trabalhar com um canal específico: o canal de cálcio tipo N.
Agência FAPESP – Como é o mecanismo?
Snutch – Para que você sinta dor, é preciso que alguém estimule os receptores que estão na pele e nos músculos, sensíveis ao toque. Esse estímulo gera um sinal elétrico que é enviado da pele para a medula espinhal, até o cérebro e volta até o local tocado. O que ocorre quando se tem dor é que a estimulação atinge uma frequência muito alta nos mesmos neurônios, com o sinal indo para o cérebro. Os canais de cálcio tipo N controlam se o sinal chega ao cérebro ou não.
Snutch – Para que você sinta dor, é preciso que alguém estimule os receptores que estão na pele e nos músculos, sensíveis ao toque. Esse estímulo gera um sinal elétrico que é enviado da pele para a medula espinhal, até o cérebro e volta até o local tocado. O que ocorre quando se tem dor é que a estimulação atinge uma frequência muito alta nos mesmos neurônios, com o sinal indo para o cérebro. Os canais de cálcio tipo N controlam se o sinal chega ao cérebro ou não.
Agência FAPESP – O conceito então consiste em bloquear a dor antes que o estímulo chegue ao cérebro?
Snutch – Teoricamente, se o sinal na medula espinhal – onde estão os canais de cálcio tipo N – não chega ao cérebro, a pessoa não sente a dor. A ideia é que bloqueando esses canais, impedindo que o sinal atinja o cérebro, o paciente não sinta mais dor alguma.
Snutch – Teoricamente, se o sinal na medula espinhal – onde estão os canais de cálcio tipo N – não chega ao cérebro, a pessoa não sente a dor. A ideia é que bloqueando esses canais, impedindo que o sinal atinja o cérebro, o paciente não sinta mais dor alguma.
Agência FAPESP – E quanto aos canais de cálcio do tipo T?
Snutch – Os canais de cálcio do tipo T não bloqueiam o sinal. Eles ajustam os limites da dor. Ao bloquear canal de tipo T, conseguimos aumentar o limite para dor, diminuindo a sua intensidade. No caso dos canais de tipo N, tentamos bloquear os sinais que vêm para o cérebro. Nesse caso dos canais de tipo T, tentamos modular a intensidade da dor.
Snutch – Os canais de cálcio do tipo T não bloqueiam o sinal. Eles ajustam os limites da dor. Ao bloquear canal de tipo T, conseguimos aumentar o limite para dor, diminuindo a sua intensidade. No caso dos canais de tipo N, tentamos bloquear os sinais que vêm para o cérebro. Nesse caso dos canais de tipo T, tentamos modular a intensidade da dor.
Agência FAPESP – Esses analgésicos com base em canais de cálcio estão em testes clínicos?
Snutch – Sim, no caso da droga com alvo no canal de cálcio de tipo N estamos entrando na fase 3 dos testes clínicos. No caso do bloqueador de canais de cálcio de tipo T, estamos investigando compostos que modulam a sinalização da dor e já chegamos a uma droga que mostrou eficácia em modelos animais, tanto para dor aguda como crônica.
Snutch – Sim, no caso da droga com alvo no canal de cálcio de tipo N estamos entrando na fase 3 dos testes clínicos. No caso do bloqueador de canais de cálcio de tipo T, estamos investigando compostos que modulam a sinalização da dor e já chegamos a uma droga que mostrou eficácia em modelos animais, tanto para dor aguda como crônica.
Agência FAPESP – Como foi o desenvolvimento da droga baseada em canais do tipo N?
Snutch – O canal de cálcio de tipo N foi clonado pela primeira vez em 1992. Depois disso, em 1998, montei a empresa para levantar recursos e desenvolver a droga. Em 2004, começaram os primeiros testes clínicos. Em 2011, estamos entrando na fase de testes em pacientes. Nos primeiros testes clínicos, utilizamos voluntários saudáveis e não portadores da dor crônica neuropática. Não houve nenhum tipo de efeito colateral sério e vamos agora para a última fase.
Snutch – O canal de cálcio de tipo N foi clonado pela primeira vez em 1992. Depois disso, em 1998, montei a empresa para levantar recursos e desenvolver a droga. Em 2004, começaram os primeiros testes clínicos. Em 2011, estamos entrando na fase de testes em pacientes. Nos primeiros testes clínicos, utilizamos voluntários saudáveis e não portadores da dor crônica neuropática. Não houve nenhum tipo de efeito colateral sério e vamos agora para a última fase.
(Fonte: Por Fábio de Castro- Agência FAPESP - http://agencia.fapesp.br/14087)
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