GENÉTICA DO DIABETES



Pesquisadores da USP, em Ribeirão Preto, mapeiam os transcriptomas de
três tipos de diabetes e demonstram, pela primeira vez, que eles são diferentes.
Estudo faz parte de Projeto Temático financiado pela FAPESP.

Ao analisar a expressão gênica de amostras de células sanguíneas de pacientes com três diferentes tipos de diabetes, pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) demonstraram que o transcriptoma de cada uma delas é diferente. Isto é, as células do sistema imune reconhecem as três doenças como problemas distintos.

O estudo faz parte do Projeto Temático “Controle do transcriptoma no diabetes mellitus”, iniciado há um ano com o objetivo central de aprofundar a compreensão das bases moleculares da expressão gênica dessa enfermidade.

O transcriptoma é o conjunto dos RNAs das células, incluindo os RNAs mensageiros e os microRNAs. O projeto é apoiado pela FAPESP e coordenado por Geraldo Passos, das Faculdades de Odontologia e de Medicina, ambas da USP em Ribeirão Preto.

Passos apresentou os resultados dos estudos durante o 56º Congresso Brasileiro de Genética, realizado entre os dias 14 e 17 de setembro, no Guarujá (SP). A equipe envolvida com o Projeto Temático é formada também por Elza Sakamoto Hojo e Eduardo Antonio Donadi – também professores da USP em Ribeirão Preto –, além de bolsistas e estudantes.

De acordo com Passos, o estudo teve base na análise de amostras do sangue de 60 pacientes, sendo 20 com diabetes tipo 1 (DM1), 20 com diabetes tipo 2 (DM2) e 20 com diabetes gestacional (DMG). O DM1, de caráter autoimune, é herdado geneticamente. O DM2 é provocado por hábitos como ingestão de calorias em demasia e sedentarismo, enquanto o DMG é desenvolvido por determinadas mulheres durante a gravidez.

A partir de amostras de sangue periférico coletadas de pacientes – cada com uma das três formas da doença– , foram separados os linfócitos e depois os RNAs. Os cientistas aplicaram então a técnica de microarrays para avaliar a expressão gênica quanto aos RNAs mensageiros, ou seja, o transcriptoma.

“Construímos um mapa no qual são posicionados tanto os pacientes, considerando as formas da doença, como seus respectivos perfis de expressão dos RNAs mensageiros. Com isso, foi possível mostrar que cada uma das formas da doença tem um transcriptoma diferente.

Em outras palavras, os linfócitos do sangue dos pacientes reconhecem as três doenças como sendo distintas. Clinicamente já sabemos fazer essa distinção, mas pela primeira vez mostramos que as diferenças clínicas também se refletem no transcriptoma dos pacientes”, disse Passos à Agência FAPESP. O grupo conseguiu mostrar que células repórteres reconhecem o DM1, DM2 e DMG como doenças diferentes.

“É evidente que as três formas compartilham genes, mas o equipamento que usamos, financiado pela FAPESP, permitiu a análise de todo o genoma funcional. Com isso, foi possível estratificar os pacientes e apontar genes que identificam cada uma das doenças”, afirmou.

Mecanismos de controle

Os exames clínicos já são suficientes para classificar o DM1, DM2 e DMG como doenças diferentes, de acordo com Passos. No entanto, o estudo do transcriptoma é necessário para que se possa compreender o mecanismo de controle molecular que leva a essa distinção.

“A clínica é capaz de observar o fenótipo e identificar o tipo de diabetes. Mas a análise clínica não oferece muitas perspectivas para interferir na manifestação da doença. Por isso precisamos começar a analisar e compreender o que controla o fenótipo: qual das formas do diabetes está mais associada à genética – ao controle do transcriptoma – ou ao ambiente”, disse.

A questão, portanto, é saber o que torna cada tipo de diabetes diferente nos seus respectivos transcriptomas. “Se soubermos que gene está ativo ou inativo quando cada uma das formas da doença se manifesta, já começamos a nos aproximar dos mecanismos de controle. Demos um passo importante nessa direção. O que conseguimos não é trivial, mas se trata de uma pesquisa que ainda tem um longo caminho pela frente”, explicou.

Outro foco do grupo é estudar o transcriptoma para descobrir genes candidatos que possam ser usados como biomarcadores da emergência da doença. Segundo Passos, a literatura na área de imunogenética indica marcadores bem definidos apenas para DM1.

O professor explica que determinados alelos de genes do sistema HLA (Antígenos de Leucócitos Humanos, na sigla em inglês) determinam a suscetibilidade ao DM1. Se uma criança é portadora de um desses alelos de HLA, muito provavelmente desenvolverá a doença até a adolescência.

“Os alelos HLA são biomarcadores para DM1. Mas não temos biomarcadores para DM2 ou DMG. Descobrir marcadores de manifestação precoce dessa forma da doença é fundamental para melhorar seu controle. Para localizar esses marcadores, vamos precisar da ajuda das células repórteres. Estamos identificando essas células e tentando entender sua linguagem”, disse.

(Fonte: Fábio de Castro/FAPESP)